基因突变可能导致；越是关键性的、枢纽性的基因，可能牵连种类也就越多。RAS就是这样一个“关键性的、枢纽性的”基因。RAS基因控制合成的产物与细胞的很多生理功能相关，相应的，RAS基因突变也与多达近1/3的相关。
目前，临床上对于RAS突变的，靶向治疗的手段尚且比较匮乏。其中发展最快、已经有上市药物的，是KRAS G12C突变这一个亚型。
KRAS突变是RAS突变当中占比最高的一种，G12C又是KRASS突变当中比较常见且重要的亚型。这种突变涉及的*症种类非常多。常见的，包括非小细胞、结直肠、胰腺等，以及相对较少但仍然非常重要的子宫内膜、睾丸生殖细胞等多类实体瘤。
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KRAS抑制剂的发展：逆转“不可成药”的困境
从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。
KRAS G12C突变是KRAS突变当中非常重要的一个亚型。这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。
目前已经上市的两款KRAS抑制剂，索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）与阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849），以及众多已经公布了数据、尚处于临床试验阶段的新药，共同为KRAS G12C突变的治疗开启了一个全新的时代。
1、索托拉西布
索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）是首款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前已经获批及在研的主要适应症包括非小细胞肺、结直肠、胰腺*等。
在非小细胞肺适应症上，索托拉西布的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为10.0个月；在结直肠适应症上，整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月；在胰腺*适应症上，整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。
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案例一
一位55岁的女性非小细胞肺*患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。
治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小；至16周时，病灶缩小更加明显。
2、阿达格拉西布
阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）是第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前已经获批及在研的主要适应症同样包括了非小细胞肺、结直肠、胰腺*等。
在非小细胞肺适应症上，阿达格拉西布的整体缓解率为58%，中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月；在结直肠适应症上，整体缓解率为22%，疾病控制率为87%，中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期为5.6个月；联合西妥昔单抗治疗结直肠，整体缓解率比单药方案更高，达到43%；在胰腺适应症上，整体缓解率为50%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期为6.6个月。
案例一
一名67岁的女性患者，为吸烟者，确诊ⅢA期肺腺*1个月后开始接受新辅助治疗，方案为卡铂+培美曲塞。但仅在诊断后3个月，患者的肺、淋巴结、椎体及脑部都出现了转移病灶。
患者接受了姑息性放疗来控制骨转移的症状，随后加入了KRYSTAL-1试验，开始接受阿达格拉西布治疗。
仅接受2个周期的治疗之后，患者的病灶就缩小了31%，颅内的3个病灶也消失，且脑脊液当中的药物浓度较高，证明阿达格拉西布有良好的入脑活性。
案例二
一名66岁男性患者，有吸烟史，被诊断为转移性非小细胞肺*，有脑转移。在确诊后的1个月内，患者接受了针对骨转移的姑息性放疗，随后接受了卡铂+培美曲塞+派姆单抗放疗。
但很快，患者对于这一方案耐药。随后，患者加入到了KRYSTAL-1试验当中，开始接受阿达格拉西布治疗。
2个周期的治疗后，患者的病灶缩小了16.7%，且颅内的3个病灶消失。同样的，患者脑脊液当中的药物浓度比较理想，证明阿达格拉西布入脑活性良好。
此外，还有一些正在进行临床试验的KRAS抑制剂，已经公布了部分数据，显示出了卓越的潜力。
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